Metabotropic Glutamate Receptors: Physiology, Pharmacology, and Disease

گیرنده متابوتروپیک گلوتامات: فیزیولوژی، فارماکولوژی، و بیماری

چکیده

گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs) خانواده گیرنده پروتئین همراه CG- هستند که در تعدیل انتقال سیناپسی و تحریک پذیری عصبی در سراسر سیستم عصبی مرکزی شرکت میکنند. mGluRs در یک دامنه بزرگ خارج سلولی به گلوتامات متصل میشود و سیگنال را از طریق گیرنده پروتئین به شریکهای سیگنالینگ درون سلولی انتقال میدهد. پیشرفت زیادی در تعیین مکانیسم هایی که بوسیله mGluRs فعال می شوند پروتئینی که با آنها تعامل میکند و و لیگاندهای orthosteric و آلوستریک که می تواند فعالیت گیرنده را تعديل کند، صورت گرفته است. بیان گسترده mGluRs باعث میشود این گیرنده ها به خصوص برای اهداف دارویی جالب باشند و مطالعات اخیر به کاربرد درمانی لیگاندهای mGluR در اختلالات عصبی و روانی مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، اضطراب، افسردگی و اسکیزوفرنی اعتبار میبخشند.

مقدمه
L- گلوتامات به عنوان انتقال دهنده عصبی در اکثر سیناپس های تحریکی در سیستم عصبی مرکزی پستانداران (CNS) عمل می کند. وجود گیرنده های گلوتامات neuromodulatory، به نام گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs)، مکانیزمی را فراهم می کند که گلوتامات می تواند تحریک پذیری سلول و انتقال سیناپسی از طریق مسیرهای سیگنالینگ پیام­رسان دوم تعدیل کند. توزیع گسترده پروتئین mGluR نشان می دهد که این گیرنده های neuromodulatory توانایی شرکت در عملکردهای متعدد در سراسر CNS  را دارد و ممکن است اهدافی ایده آل برای مداخله درمانی در طیف گسترده ای از اختلالات CNS باشد.

ویژگی های ساختاری mGluRs

mGluRs اعضای خانواده گیرنده پروتئین همراه-G  (GPCR)  ، فراوان ترین خانواده ژن گیرنده در ژنوم انسان هستند. GPCRs پروتئین های متصل به غشاء هستند که توسط لیگاندهای خارج سلولی مانند نور، پپتیدها، و انتقال دهنده های عصبی فعال شده و سیگنال داخل سلولی از طریق تعامل با پروتئین Gانتقال می یابند. تغییر حاصله در ساختار GPCR ناشی از اتصال لیگاند، پروتئین Gرا فعال می کند ، که از یک مجموعه heterotrimeric شامل زیر واحد های α, β, γ تشکیل شده است. در حالت غیر فعال خود، پروتئین Gبه guanosine 5/ -diphosphate (GDP) متصل است؛ فعال شدن پروتئین G باعث می شود که تبادل guanosine 5/ -triphosphate (OTP) با GDP در زیر واحد رخ دهد. سپس زیرواحدهای فعال پروتئین Gعملکرد مولکول های موثر مختلف مانند آنزیم ها، کانال های یونی و رونویسی را تعدیل میکند. غیر فعال شدن پروتئین G وقتی رخ می دهد که OTP به GDP هیدرولیز میشود و در نتیجه heterotrimer دوباره جمع میشود.

خانواده GPCR شامل چندین  زیرگروه است، و اکثر GPCRs انتقال دهنده عصبی کلاسیک متعلق به خانواده A.هستند. این ده گیرنده GPCRs رودوپسین- مانند نامیده می شوند و از نظر ساختاری شبیه به این هستند که شامل دامنه ترمینال- N  خارج سلولی، هفت دامنه تراغشايى و  پایانه-C داخل سلولی می باشند. بر خلاف گیرنده های خانواده A، mGluRs متعلق به دسته  GPCRs است. این گیرنده ها با حضور یک دامنه ترمینال- N خارج سلولی بزرگ که شامل منطقه لیگاند - اتصالی درون زا است، از اعضای خانواده A خود متمایر میشود که با جزئیات بیشتری در زیر مورد بحث قرار گرفته است.

خانواده C GPCRs نیز شامل گیرنده های GABAB، گیرنده های حساس به- کلسیم ، گیرنده فرمون، و گیرنده های مزه هستند (1). ژن با کد هشت زیرگروه mGluR شناخته شده اند، بسیاری با اتصال واریانت های متعدد که در انواع سلول های مجزا

در سراسر CNS بصورت متفاوت بیان میشود. mGluRs   بر اساس تشابه توالی، جفت پروتئین G-، و انتخاب لیگاند به سه گروه زیرطبقه بندی میشوند. گروه I شامل mGluRs 1 و 5، گروه II، شامل mGluRs 2 و 3، و گروه III، شامل mGluRs، 4، 6، 7، و 8 است (جدول 1).

دامنه Venus Flytrap

همانطور که در بالا ذکر شد، mGluRs  دارای دامنه ترمینال- N خارج سلولی بسیار بزرگی است، که دامنه flytrap domain (VFD) نامیده می شود که شامل منطقه اتصال گلوتامات است (1) (شکل 1). بررسی ساختارهای بلوری دامنه ترمینال- N در mGluRl (2,3), mGluR3, mGluR7 ( 4) نشان می دهد که هر VFD متشکل از دو لوب است که بر روی هم قرار دارند و اتصال گلوتامات در شکاف بین آنها قرار دارد. شواهد نشان می دهد که دو VFD با هم دیمرایز میشوند، پشت به پشت، و تغییرات ساختاری بزرگ ناشی از اتصال آگونیست به یک یا هر دو VFD رخ میدهد (5). سه حالت اصلی دایمر VFD وجود دارد: باز- باز، باز -بسته ، و بسته- بسته (شکل 1). ساختار باز- باز(غیر فعال) است توسط آنتاگونیست تثبیت میشود؛ ساختار باز- بسته و بسته- بسته از اتصال لیگاند به یک یا دو پروتومر[1] حاصل میشود. جهش باقی مانده ها که از بسته شدن VFD جلوگیری میکند می تواند فارماکولوژی آنتاگونیست[2] را به آگونیست[3] (6) تغییر دهد، نشان می دهد که جهت گیری نسبی این دامنه برای فعال شدن گیرنده مهم است. برای اتصال گلوتامات ، چند باقی مانده حفظ شده لوب 1 و 2 را متصل میکنند و اتصال مهم با مولکول های گلوتامات ایجاد میکنند (1،7 و 8). علاوه بر اتصال گلوتامات ، همچنین VFD کاتیون های دو ظرفیتی مانند منیزیم و کلسیم را نیز متصل میکند ، که می تواند سبب قوی و یا فعال شدن گیرنده شوند (3،9،10).

دامنه غنی از- سیستئین [4]

تغییرات ساختاری ناشی از اتصال لیگاند از VFD زیاد می شود از طریق دامنه غنی از سیستئین (CRDS) به دامنه hepatahelical دنباله ترمینال - (HD)–C. CRD شامل نه سیستئین بحرانی است، که هشت تا توسط اتصال دی سولفید (4) مرتبط هستند. مطالعات تبلور و جهش زایی نشان داده اند که سیگنال ناشی از اتصال لیگاند از VFD از طریق CRDS منتقل می شود، تا حدودی به دلیل یک پل دی سولفید که از سیستئین CRD نهم با سیستئین در لوب 2 در VFD تشکیل شده است (4.11). Rondard et al. (11) اخیرا نشان داد که جهش Cys234 در VFD از mGluR2به یک گیرنده منجر شده که می تواند در لیگاندهای سطح، دیمر، و متصل بطور مناسب بیان شود اما نمی تواند سیگنالینگ داخل سلولی را القا کند. با این حال، گیرنده هنوز هم عمل میکرد، که با انتقال سیگنال نرمال ناشی از لیگاند آلوستریک[5] که در HD به جای VFDمتصل شد، نشان داده شده است. مطالعات بیشتر CRD- واقع در Cys5 l 8 را به عنوان شریک Cys234 شناسایی کردند، و نتایج مشابه  با استفاده از سیستئین همولوگ در mGluR5 نشان داده شد. این نتایج نشان می دهد که یک اتص ال دی سولفید که CRD و VFDرا ارتباط میدهد میتواند بطور کلی در انتشار سیگنال ناشی از آگونیست orthosteric متصل به mGluRs دخیل باشد.